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약물유전학은 조현병을 가진 환자들의 다양한 약물 반응을 예측하여 효과적인치료 전략을 세울 수 있도록 도움을 준다. 최근까지 항정신병 약물에 대한 반응을 예측하기 위해 신경전달물질과 관련된 수용체의 다형성(polymorphisms)에 대해 집중적으로 연구가 이루어져 왔다. 또한 수년 전부터는 수용체뿐만 아니라 효소와 관련된 연구도 본격적으로 이루어지게 되었다. 최근 조현병 치료의 패러다임이 바뀌고 있다. 기존의 항정신병 약물들이 주로 정신병의 양성증상 치료에 중심을 두고 있었다. 따라서 장기적인 예후와 환자들의 사회 복귀에 대한 기대 수준에는 턱없이 못 미쳐 왔던 것이 현실이다.

 하지만 많은 정신과 분야의 전문가들은 양성 및 음성 증상뿐만 아니라 인지 기능의 장애가 조현병 환자에서 중요하게 관찰되고 있으며 이것이 실제 환자의 사회 복귀와 장기적인 예후를 결정하는데 아주 중요한 인자라는 것을 경험적, 실험적으로 알고 있다. 이에 대한 구체적인 내용은 다음과 같다. 첫째 인지 기능 손상이 조현병의 핵심 양상이라는 것이다. 인지 기능 손상은 단순히 정신병 증상으로 인한 것이 아니며 정신약물 치료에 의한 이차적인 것도 아니다. 많은 조현병 환자들이 정신병 증상 발병 전이나 다른 임상 양상의 시작 전에 명백한 인지 기능 장애를 보인다. 또 정신병의 증거가 없는 직계 가족들도 조현병에서 발견되는 것과 비슷한 인지 손상의 양상을 보인다. 두 번째 인지 손상 자체가 조현병에서 상대적으로 흔하다는 것이다. 어떤 연구에서는 환자의 90%가 적어도 하나의 인지영역에서 기능 저하를 보인다고 하였고 환자의 75%에서 적어도 2가지 영역에서 기능 저하가 있었다고 보고하였다. 세 번째, 조현병의 인지 기능은 환자의 일상 기능과 연관된다는 것이다. 여러 연구에서 인지 기능 손상은 공동체 기능, 정신 사회 재활 분야의 기술 습득 능력 등을 포함하는 여러 가지 기능적 결과와의 관계에서 높은 연관성을 보였다. 네 번째, 환자의 인지 수행 능력이 정신 약물학적 치료를 통해 향상될 수 있다는 것이다. 따라서 조현병의 인지 기능과 관련된 유전자 연구는 매우 중요하다. 다음에 본 연구소의 유전자 연구에 대해 소개하려고 한다.

 
   
 

Catechol-O-methyltransferase(COMT) 효소의 선택적 억제제는 도파민의 분해에 관여하고 동물이나 파킨슨씨 병을 가진 환자들의 인지 기능을 향상시킬 수 있다. 하지만 모든 개체나 환자에 있어서 똑같은 결과를 나타내지는 않았다. 특히 COMT 유전자의 G와 A가 전환된 경우는 valine이 methionine으로 대체된다. G와 A가 두 allele에서 모두 일어나는지, 아니면 전혀 일어나 지않는지, 한 allele에서만 일어나는지에 따라 3가지 형태의 Val 108/158 Met genotype을 만들어 내게 된다.

이에 따라 COMT의 세 가지 종류의 효소 활동성을 갖게 한다. Val allele은 Met allele과 비교해서 3배 내지 4배의 효소 활성도를 가지고 있다. 따라서 인지 기능에 대한 COMT 억제제 효과는 COMT의 genotype에 따라 다양할 수 있다. 이러한 인지 기능은 특히 prefrontal cortex function과 관련된 인지 기능(executive function, working memory) 수행에 영향을 받는다. COMT 억제제뿐만 아니라, 항정신병 약물의 치료에 있어서도 COMT의 역할은 매우 중요하다. 왜냐하면 조현병의 증상 중 인지 증상이 prefrontal cortex에서의 도파민 활성의 감소와 관계가 깊기 때문이다.

따라서 조현병 환자가 Met allele만 2개 가지고 있다면 도파민을 분해하는 COMT의 활성이 매우 약하므로 항정신병 약물로 인한 도파민 활성 강화에 효과가 빠르고 좋을 것으 로 추론할 수 있다. 반대로 Val allele만 2개 가지고 있다면 도파민을 분해하는 COMT의 활성이 가장 강한 형태이므로 항정신병 약물로 인한 도파민 활성 강화 효과가 반감될 것이다. 본 연구소에서는 조현병 환자와 가족들의 COMT polymorphism을 확인하여 조현병 예측인자 역할이 가능한지를 탐색할 것이다.

 
   
 

조현병은 서서히 눈에 띄지 않게 발병하지만 일단 발병하면 지속적이며 만성적인 경과를 밟는 예후가 불량한 질병이다. 최근 연구에 의하면 발병 후 약 1년이 조현병의 예후에 결정적인 시기이며 이 시기의 적극적인 치료가 뇌의 병적 변화를 막아 줄 수 있다는 증거들이 늘어가고 있다. 만약 발병 전이나 전구기 증상을 보이는 초기에 조현병 환자를 정확히 진단해 낼 수 있는 검사도구가 개발된다면 조현병 환자들의 예후 증진에 상당한 기여를 할 수 있을 것이다. 현재까지 수십 개의 연구에서 조현병과 염색체 15q13-q14 부위의 의미있는 유전적인 linkage와 association을 보고하고 있다. 이 부위는 P50 결핍 현상과 관련된다고 보고되는 최초의 locus이기 때문에 아주 중요하다. 현재까지의 보고를 보면 이 부위에 위치한 CHRNA7이 조현병의 표현형(endophenotype)인 p50 현상과 관련되며, 조현병 환자에서 그 발현이 감소되는 것으로 보고된다. 15q13-q14 부위는 CHRNA7의 부분적 반복현상(partial duplication)에 의해 복잡한 양상을 보인다. 본 연구의 목적은 조현병 조기 검진을 위한 생물학적 지표를 개발 시도의 하나로 조현병 고위험군으로 분류되는 대상을 중심으로 사건유발전위 P50과 유전자 acetylcholine nicotinic alpha 7 receptor (CHRNA7) 의 적용 가능성을 검증하여 조현병 예측 인자로서의 역할을 찾아내려고 함이다.

 
 
임상 감정인지기능 연구소